26.01.2024 - 09:25 - 09:45
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Prüfung beginnt ein paar Minuten verspätet.

Prof. Schibli begrüsst freundlich, Frau Mu auch und man erhält einen Block zum Zeichnen. Prof. Schibli beginnt mit der Prüfung mit der Information, dass beide jeweils ca. 9 Minuten Fragen stellen werden. Der erste Teil war auf Schweizerdeutsch.

Schibli: "Wir beginnen mit Kinetik. Zeichnen Sie den Konzentrationsverlauf für ein Zweikompartimentmodell."

Ich zeichne die Kurve analog zu Prof. Krämer Biopharmazie und erkläre noch, dass ein Gleichgewicht zwischen Komp-1 und Komp-2 vorliegt plus das GGW Absorption-Elimination etc.

Schibli: "Wo ist das zweite Kompartiment, also der Verlauf?"

Ich: "Das ist in der Kurve enthalten direkt, da es den gesamten Verlauf darstellt." Schibli denkt nach und ich beginne den Verlauf für das zweite Kompartiment zu skizzieren (ähnlich wie das Erste einfach etwas verzögert und AUC weniger, da nicht alles wechselt etc.), Schibli sieht zufrieden aus.

Schibli: "Was passiert bei einem irreversiblen Pharmakon welches ins zweite Kompartiment geht?"

Ich: "Im zweiten Kompartiment steigt die Konzentration bis zu einem Steady-State der der Initialdosis entspricht minus was biologisch Eliminiert wurde."

Schibli: "Ja genau. Können Sie noch kurz das Modell mit Pfeilen und Kästchen skizzieren?" Nach dem Zeichnen der Skizze hat es etwas Anlaufschwierigkeiten gegeben, weil ich nicht recht wusste, worauf er hinaus will zuerst. Er wollte wissen, wieso ein Steady-State erreicht wird und nicht immer weitere Akkumulation. Ich habe dann etwas erzählt von weniger Elimination im Fettgewebe und Proteinbindung etc., was er nicht meinte aber auch nicht kommentierte weiter.

Schibli: "Was wäre denn ein Beispiel?"

Ich: "18F-FDG" Schibli blickt sehr zufrieden, erwähnt selbst Phosphorylierung und Trapping, ich sage noch aus Versehen passiver Transport über GLUT-1 aber korrigiere mich zeitgleich mit Schibli, der zurückkommt auf "und wieso haben Sie nicht diesen Verlauf *zeichnet in meinen Graphen für das zweite Kompartiment eine lineare stetige Steigung* ?"

Ich: "Ah so meinen Sie, naja Sie akkumulieren maximal bis zur Initialdosis, ich habe das irgendwie implizit angenommen."

Schibli: "Ah oke. Zeichnen Sie doch bitte noch kurz 18F-FDG Frau Mu braucht das nachher vielleicht und kennen Sie ein Beispiel für ein reversibles Pharmakon bezogen auf Kompartimente?"


Ich: Zeichne 18F-FDG und sage noch scherzend dass die Antwort später OTf sei, beide sind zufrieden mit der Struktur. "[15O]H2O denke ich wäre ein Beispiel für Ihre andere Frage."

Schibli überlegt und ist offenbar verwundert "Touché, könnte passen aber meinen Sie nicht auch, dass wir dann eher von einem Einkompartimentmodell reden?"

Ich: "Ich denke Sie liegen richtig, besonders bei einer Halbwertszeit von 2min noch dazu. Rezeptorliganden könnten auch noch passen besonders mit Bezug auf Trapping. Raclopride, der D2-Marker, fällt mir hier ein."

Schibli blickt wieder sehr zufrieden "Ja sehr gutes Beispiel. Können Sie Raclopride zeichnen?"

Ich: Beginne zu zeichnen und mir entfällt spontan wie und wo gelabelt wird und vergesse auch noch die OH-Funktion am Aromaten. Mit einem Hinweis fällt mir der 11C-Ether wieder ein, die OH-Gruppe merke ich erst als ich die Struktur ausgedruckt vorgelegt bekomme (ich meine mich zu erinnern, dass in einer Folie eine Struktur ohne OH-Gruppe auch Raclopride genannt wurde).

Schibli: "Kennen Sie noch einen Dopamin-System Marker?"

Ich: "Kokainderivate wie FE-PE2, die an den Dopamintransporter binden fallen mir noch ein."

Schibli: "Sehr gut, könnten Sie auch einen zeichnen?" (Es wirkte nicht, als ob er tatsächlich eine Antwort erwartete...)

Ich: "Ja, *Beginne mit der Kokain-Grundstruktur*" Da beide offenbar zufrieden aussahen, habe ich noch mögliche Labelpositionen (11C am Ester, 123I/18F am Aromaten oder am terminalen Alkan) womit sie offenbar sehr zufrieden waren.

Schibli: "Wenn Sie an Kokain-Derivate denken, was sagen Sie zu Patienten mit einer entsprechenden Suchtvergangenheit?"

Da die Frage sehr offen formuliert war, habe ich etwas ausgeholt und zuerst einmal die Struktur von Kokain erklärt und was die Hauptunterschiede sind und dass ich weniger Affinität und Spezifität erwarte wegen der fehlenden Ester-Funktion beim Benzyl etc. Dann habe ich noch weniger 5-HT-Affinität vermutet und gesagt, dass bei der Gabe von beispielsweise MAO-Hemmern (verhindert Marker-Abbau und lässt damit länger messen) bei Suchtpatienten aufgepasst werden muss. Zusammenfassend sei ich nicht 100% sicher aber da vieles zu diesem Thema noch nicht gut verstanden ist wäre ich generell vorsichtig und würde eine Alternative wählen wenn es denn eine gibt, obwohl eher geringe Dosen und weniger Affinität vorliegen. - Prof. Schibli schien zufrieden zu sein. Der Wecker hat geklingelt, aber er hat etwas überzogen.

Teil 2 mit Frau Mu. Wir wechseln auf Englisch und sie verweist auf das vorher gezeigte Bild der Raclopride-Struktur.

Mu: "Can you tell me how you would synthesise the 11C-Part, well 11C-chemistry in general. You can start with the cyclotron."

Ich: "Well we start with the nuclide-reaction 14N(p,α)11C, proton-absorption followed by alpha-emission in nitrogen gas with O2-traces, forming 11CO2. From 11CO2 we could either use LiAlH4 to get the 11C-Alcohol, RMgCl/POCl3 for the carboxylic-acid chloride and from there for example the amide or ester. The "classic" way is to use Ni/H2 at 360 °C to form 11CH4 and afterwards I2 at 720 °C for 11CH3I which can be turned into 11CH3OTf with AgOTf, making it more reactive. Finally, since 11C has a rather short half-life-time of 20 minutes, the path chosen should be effective." (Sie hatte besonders Freude an der Vollständigkeit und liess mich einfach erzählen, es lohnt sich also einige Details zu kennen.)

Mu: "How would you form the functional group with 11C (a 11C-Ether) in Raclopride?"

Ich habe mich hier dann total verwirrt und im Stress dann gar nichts mehr hinbekommen. Schibli und Mu waren jedoch nett und rieten nicht zu weit zu denken, es sei das Naheliegendste. Dann bin ich darauf gekommen, dass die Antwort effektiv eine Alkohol-Gruppe ist, was dann richtig war.

Mu: "Again as a repetition, what and where does Raclopride bind to and what is it used to test for?"

Ich erwähnte nochmals den Dopamin-D2 an der postsynaptischen Membran und sagte "Parkinson and Addiction". Sie sagte mir, dass wohl in einer Folie erwähnt sei, dass D2 nicht als Parkinson-Marker funktioniere, da D2-levels zu wenig klar korrelieren bei Parkinson. Ich sagte, dass ich das wohl übersehen habe, fügte aber noch hinzu ob es aber stimme, dass dies für Früherkennung gilt progressiv aber auch D2 abnehmen sollte bei Parkinson. (Mir war als hätte ich mal etwas in diese Richtung gelesen und Sinn ergeben würde es auch. Nachlesen nach der Prüfung bestätigte die Aussage.) Ihre Antwort bei der Prüfung war eher unklar.

Dann klingelte der Wecker aber Frau Mu wollte noch eine letzte Frage stellen.

Mu: "Let's assume another substance with the same structure as Raclopride but 11C-labeled at a different position. Suggest an appropriate synthetic approach."

(Ich habe in einem früheren Protokoll gelesen, dass sie wohl den Ansatz über das Amid gerne hört.)

Ich: "Well we have a peptide-bond here. One way to synthesise an amide is the Grignard-Reaction. From 11CO2 we form the carboxylic acid, or chloride respectively (RMgCl, P/COCl2). We then use an amine to attack the carbonyl and form the peptide." (Den Benzolring mit zwei Cl und OH und den Pyrrolidin-Teil nimmt man so als Ausgangsstoffe, eines als Bromid respektive dann COCl das andere als Amin.)

Mu: "What amine would you use?"

Ich habe zuerst verwechselt und den Aromaten als Amin genommen, was zum umgedrehten Peptid führen würde, konnte aber gerade noch korrigieren. Habe dann kurz das Amin gezeichnet, dass der andere Teil über sein Bromid geht usw. hat sie nicht interessiert. Sie hat zufrieden gewirkt und zustimmend genickt beim Zeichnen.

Ende der Prüfung - Sorry für den riesen Text
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Im Allgemeinen war die Prüfung sehr angenehm. Beide waren freundlich und gut gelaunt. Ich war wohl recht nervös, Prof. Schibli versuchte immer wieder zu beruhigen. Sie geben einem auch Zeit zum Überlegen und wenn nötig Hilfestellungen, man verliert also nicht viel Zeit wenn man sich an etwas gerade nicht erinnert.

Ich habe das Gefühl, dass ein hohes Mass an Detail erwartet wird in den Antworten. Einige Fragen erlauben mehrere Wege zu antworten, was einem durchaus erlaubt den Verlauf zu steuern bis zu einem gewissen Grad (Wenn man 18F-FDG erwähnt, kommt wahrscheinlich dessen Struktur und Target etc...). Die Antworten müssen aber ausführlich und präzise korrekt sein. Je nach Thema kommen viele Folgefragen die teils sehr tief und spezifisch werden können. Ich rate also, wenn ihr auf ein Thema steuert, gut vorbereitet zu sein. Strukturen zeichnen kommt sehr wahrscheinlich aber soweit ich gesehen habe meistens die offensichtlichen wie 18F-FDG und dergleichen. Die Zeit ist aus meiner Sicht für die Stoffdichte und Themenbreite sehr kurz, man hat wenig Zeit um zusätzliches Wissen einfliessen zu lassen. Soweit ich gesehen habe beginnt besonders Prof. Schibli mit recht allgemeinen Konzepten und baut dann darauf auf, was ich als angenehm empfinde, da man weniger Gefahr läuft schon am Anfang zu hängen.

Ich empfehle gute Vorbereitung und Verständnis für Zusammenhänge. Die Prüfung empfinde ich als sinnvoll und nicht absichtlich "fies" gestaltet.

Viel Erfolg

Vorbemerkungen:
Ich habe versucht, so vollständig wie möglich, meine Prüfung zusammenzufassen. Gut möglich, dass ich etwas vergessen oder vertauscht habe. Die Richtigkeit der Antworten kann ich auch nicht garantieren ;)
Ich habe die Prüfung in Englisch gehalten, habe aber das Protokoll übersetzt.

Seine Fragen sind in Normal, meine in [i]kursiv[/i], Sinngemässe/Original-Wiedergaben in "Anführungszeichen".


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Zuerst einige Erklärungen wie die Prüfung abläuft und (wie immer), dass es mehr eine Diskussion sein sollte. Er fragte auch noch was ich studiere (Interdis Bio-N), keine Ahnung ob dies einen Einfluss auf die Prüfung hat. Dann gings los.
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Dann begann er damit, dass Medikamente oft Carbonsäuren (R-COOH) und/oder Amine (R-NH2) enthalten, ich sollte erklären warum.
[i]Ich erzählte, dass Naturstoffe hauptsächlich auf C, N, O und H basieren und da Medikamente diese imitieren, jene Atome und funktionelle Gruppen folglich auch in Medikamenten auftreten müssen. [/i]
Er nickte und sah aus als wolle er mehr hören...
[i]Ich erklärte weiter, dass N und O die Polarität eines Wirkstoffes erhöhen, was für die Verteilung notwendig sei. Weiter sei bei einem physiologischen pH die COOH-Gruppe deprotoniert und die NH2-Gruppe protoniert, was die Polarität weiter erhöht und auch Interaktionen ermöglicht.[/i]
Er fragte warum Polarität wichtig sei.
[i]Blut (was ja bekanntlich wasserbasiert ist) ist das Transportmedium also muss eine gewisse Polarität für den Transport vorliegen.[/i]
Er fragte weiter warum genau COOH und NH2
[i]Langsam gingen mir die Antworten aus, also versuchte ich auf Rezeptorinteraktion zu gehen.[/i]
Er wollte wissen welche Interaktionen besonders wichtig sind.
[i]Ich begann mit dem Runterrattern von allen möglichen Interaktionen (H-Bonds, Dipol-Dipol etc...) [/i]
Er: Und welche sind die Wichtigsten für Rezeptorinteraktion....? ("Go through the list")
[i]Ich (langsam echt nicht mehr sicher), najaaaaa ääähhhmmm H-Brücken..., ("as I told you before..."[/i]
"Yes, but the charge you have, the strong charge-charge..."
[i]"Ah that's what you mean..." ich habe eigentlich mit Deprotonierung und Polarität genau das gemeint, "are those not polar and H-Bond - Charge Interactions?"[/i]
"Ah yeah true but those are the most important"

----- Damit war die Minieinführung erledigt -------

So, was machen gute Drugs aus?
[i] Begann listenartig: Affinity, Selectivity, Meta... *Unterbruch (-.-)* [/i]
"Good you mentioned selectivity" wieso ist selectivity so wichtig?
[i]Man möchte ja nicht, dass ein Medikament, beispielsweise bei GPCR, alle jene Rezeptoren blockiert, das wäre bei ubiquitären Enzymen hochproblematisch [/i]
Gut, ja das stimmt, gibt es auch Situationen, in denen Sie wollen, dass auch Familymembers betroffen werden?
[i](Shit, das habe ich nicht erwartet), Gut ja, äähm gibt es, zum Beispiel ähm, *nachdenken intensifies* manchmal möchte man alle Rezeptoren einer Familie weitgehend blockieren, um die Wirkung zu verstärken. [/i]
Gut vlt nicht alle aber es gibt ein ganz wichtiges Beispiel aus der Vorlesung, ich denke Sie haben ganz genau ein spezielles Beispiel im Kopf nicht?
[i](Jein, irgendwas schwirrte mir schon vor aber jaaaa xD) Gut ja das BCR-ABL Beispiel, für Tyrosinkinase in speziellen Krebsarten.[/i]
Gutes Beispiel, Was passiert da?
[i]Tyrosinkinasen sind überexprimiert, was problematisch ist, generell: Tyrosinkinasen Dimerisieren...[/i]
Jagut was dimerisiert?
[i]Tyrosin[/i]
Tyrosin ist eine Aminosäure, Sie meinen die Tyrosinkinase... Was passiert dann, wenn die dimerisiert?
[i]Es wird ein GPCR Mechanismus... *Hall schaut leicht komisch, mein Gehirn schaltet*, warten Sie nein dumm, die (auto)phosphoryliert dann im Zellinnern und... *Unterbruch*[/i]
Ja genau und dann wird die Signalkaskade ausgelöst. So nehmen Sie an, sie haben nun einen Tumor, den Sie bekämpfen wollen aber das Medikament ist Cardiotoxisch. Was können Chemiker nun tun?
[i]Naja Chemiker können nun versuchen vlt Bioistosters einzusetzen.[/i]
Naja, vlt können Sie das mal versuchen und hoffen, aber dann hat das ja auch Auswirkungen auf die Selektivität...
[i]Ja aber wenn Sie einen Krebs haben, kann man vlt eine etwas tiefere Selektivität in Kauf nehmen da die ja eh angegriffen werden aber dafür wird das Herz geschont. [/i]
Naja, aber was kann man tun, denken Sie daran, dass Chemiker nur wirklich wenig Möglichkeiten haben.
[i]Vlt Delivery Systems, eine Salbe oder Liposomen[/i]
Sie sprechen andere Darreichungsformen an, aber das ist auch nur begrenzt möglich, irgendwann sind da auch alle Möglichkeiten ausgeschöpft, was können CHEMIKER tun?
[i](Wieder total unsicher), Jagut eben Liposomen/Mizellen würden vlt ... *Unterbruch*[/i]
"CHEMISTS have very few options, they simply can modify and then pray to God that it works" (Ja merci xD)
[i]Jaguuuut, aber ist es nicht so, dass Tumore in der Angiogenese löchrige Blutgefässe (<200 nm) entwickeln, also man könnte das Arzneimittel in auf die Grösse eingestellte Liposomen verpacken somit könnte man vermutlich eine Akkumulation im Herzen verhindern und zu "Gunsten" vom Tumor verschieben. [/i]
Jagut wir wissen, dass Tumore andere Gewebe haben, da könnte man vielleicht etwas machen...
*Steht auf* Ich habe Ihnen hier eine Drug, deren Struktur Sie wahrscheinlich noch nie gesehen haben. Zeigt mir Apixaban (beschriftet), das Anticoagulans (sagte er mir) von vorherigen Prüfungen (juhuuu). Er erzählte mir, dass es neu sei und Milliarden generiert aktuell. Dann sagte er, ich soll mal beschreiben was ich so sehe, was da passieren kann.
[i](Ich habe mir die Struktur ja aus guter Hoffnung bereits angeschaut) Dann habe ich erzählt, dass wir Delta-Lactame haben, die eine Ringöffnung eingehen können. Benzolgruppen welche Oxidiert werden können. Relativ polar, da viele polare Gruppen. Eine Etherfunktion, welche an Codein erinnert, die zu R-OH metabolisiert wird.[/i]
Er nickte und sagte Ja, dann zeigte er auf das Carbonsäureamid und sagte, dass die Drug ja zugelassen sei, also Chemiker garantiert viel ausprobiert hätten. Dann wollte er wissen, was ich dort denke, was probiert hätte sein können.
[i]Ich sagte zuerst einfach aus Reflex, Bioisoster, er sagte jajaja aber was könnte man tun, ich sagte Ester, welcher zu einer Carbonsäure metabolisiert werden könnte, dieses würde dann deprotoniert und könnte eventuell stärker interagieren, falls das gewünscht sein würde. Dann wollte ich unbedingt noch sagen, dass man mit Fluor/Chlor noch die Benzolringe schützen könnte, kam aber nicht weit...[/i]

*Wecker klingelt*

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Es gab noch einen kleinen Teil, bei welchem ich nicht mehr ganz weiss, wo er war. Jedenfalls im Raum "Selektivität" wollte er wissen, ob mit hoher selectivity off und on target toxicity verhindert wird.
[i]Off eher, on nicht, da das Target vlt auch sonst noch in pathways aktiv ist.[/i]
Dann sagte er noch, dass solche Toxizitäten für Projekte oft tödlich sei, warum.
[i]Naja giftige Medikamente bekommen keine Zulassung...[/i]
"Yeah, that's kind of obvious, isn't it?" Aber was könnte dann Konsequenzen und Möglichkeiten sein?
Dann gings weiter wie gehabt.

---------------- Ende des Prüfungsprotokolls -----------------

Generell gute Prüfungsstimmung. Er will echt genau etwas hören und beharrt solange darauf, bis man es sagt. Er hilft aber auch und versucht einem zu zeigen, worauf er hinaus will (manchmal nur nicht sehr erfolgreich).
Generell Fragt er meist seeehr Oberflächlich und geht dann in die Tiefe, wenn man etwas spezifisches erwähnt (wie die Tyrosinkinase bei mir).
Prüfungsprotokolle lernen hilft sehr...