26.01.2024 - 09:25 - 09:45
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Prüfung beginnt ein paar Minuten verspätet.

Prof. Schibli begrüsst freundlich, Frau Mu auch und man erhält einen Block zum Zeichnen. Prof. Schibli beginnt mit der Prüfung mit der Information, dass beide jeweils ca. 9 Minuten Fragen stellen werden. Der erste Teil war auf Schweizerdeutsch.

Schibli: "Wir beginnen mit Kinetik. Zeichnen Sie den Konzentrationsverlauf für ein Zweikompartimentmodell."

Ich zeichne die Kurve analog zu Prof. Krämer Biopharmazie und erkläre noch, dass ein Gleichgewicht zwischen Komp-1 und Komp-2 vorliegt plus das GGW Absorption-Elimination etc.

Schibli: "Wo ist das zweite Kompartiment, also der Verlauf?"

Ich: "Das ist in der Kurve enthalten direkt, da es den gesamten Verlauf darstellt." Schibli denkt nach und ich beginne den Verlauf für das zweite Kompartiment zu skizzieren (ähnlich wie das Erste einfach etwas verzögert und AUC weniger, da nicht alles wechselt etc.), Schibli sieht zufrieden aus.

Schibli: "Was passiert bei einem irreversiblen Pharmakon welches ins zweite Kompartiment geht?"

Ich: "Im zweiten Kompartiment steigt die Konzentration bis zu einem Steady-State der der Initialdosis entspricht minus was biologisch Eliminiert wurde."

Schibli: "Ja genau. Können Sie noch kurz das Modell mit Pfeilen und Kästchen skizzieren?" Nach dem Zeichnen der Skizze hat es etwas Anlaufschwierigkeiten gegeben, weil ich nicht recht wusste, worauf er hinaus will zuerst. Er wollte wissen, wieso ein Steady-State erreicht wird und nicht immer weitere Akkumulation. Ich habe dann etwas erzählt von weniger Elimination im Fettgewebe und Proteinbindung etc., was er nicht meinte aber auch nicht kommentierte weiter.

Schibli: "Was wäre denn ein Beispiel?"

Ich: "18F-FDG" Schibli blickt sehr zufrieden, erwähnt selbst Phosphorylierung und Trapping, ich sage noch aus Versehen passiver Transport über GLUT-1 aber korrigiere mich zeitgleich mit Schibli, der zurückkommt auf "und wieso haben Sie nicht diesen Verlauf *zeichnet in meinen Graphen für das zweite Kompartiment eine lineare stetige Steigung* ?"

Ich: "Ah so meinen Sie, naja Sie akkumulieren maximal bis zur Initialdosis, ich habe das irgendwie implizit angenommen."

Schibli: "Ah oke. Zeichnen Sie doch bitte noch kurz 18F-FDG Frau Mu braucht das nachher vielleicht und kennen Sie ein Beispiel für ein reversibles Pharmakon bezogen auf Kompartimente?"


Ich: Zeichne 18F-FDG und sage noch scherzend dass die Antwort später OTf sei, beide sind zufrieden mit der Struktur. "[15O]H2O denke ich wäre ein Beispiel für Ihre andere Frage."

Schibli überlegt und ist offenbar verwundert "Touché, könnte passen aber meinen Sie nicht auch, dass wir dann eher von einem Einkompartimentmodell reden?"

Ich: "Ich denke Sie liegen richtig, besonders bei einer Halbwertszeit von 2min noch dazu. Rezeptorliganden könnten auch noch passen besonders mit Bezug auf Trapping. Raclopride, der D2-Marker, fällt mir hier ein."

Schibli blickt wieder sehr zufrieden "Ja sehr gutes Beispiel. Können Sie Raclopride zeichnen?"

Ich: Beginne zu zeichnen und mir entfällt spontan wie und wo gelabelt wird und vergesse auch noch die OH-Funktion am Aromaten. Mit einem Hinweis fällt mir der 11C-Ether wieder ein, die OH-Gruppe merke ich erst als ich die Struktur ausgedruckt vorgelegt bekomme (ich meine mich zu erinnern, dass in einer Folie eine Struktur ohne OH-Gruppe auch Raclopride genannt wurde).

Schibli: "Kennen Sie noch einen Dopamin-System Marker?"

Ich: "Kokainderivate wie FE-PE2, die an den Dopamintransporter binden fallen mir noch ein."

Schibli: "Sehr gut, könnten Sie auch einen zeichnen?" (Es wirkte nicht, als ob er tatsächlich eine Antwort erwartete...)

Ich: "Ja, *Beginne mit der Kokain-Grundstruktur*" Da beide offenbar zufrieden aussahen, habe ich noch mögliche Labelpositionen (11C am Ester, 123I/18F am Aromaten oder am terminalen Alkan) womit sie offenbar sehr zufrieden waren.

Schibli: "Wenn Sie an Kokain-Derivate denken, was sagen Sie zu Patienten mit einer entsprechenden Suchtvergangenheit?"

Da die Frage sehr offen formuliert war, habe ich etwas ausgeholt und zuerst einmal die Struktur von Kokain erklärt und was die Hauptunterschiede sind und dass ich weniger Affinität und Spezifität erwarte wegen der fehlenden Ester-Funktion beim Benzyl etc. Dann habe ich noch weniger 5-HT-Affinität vermutet und gesagt, dass bei der Gabe von beispielsweise MAO-Hemmern (verhindert Marker-Abbau und lässt damit länger messen) bei Suchtpatienten aufgepasst werden muss. Zusammenfassend sei ich nicht 100% sicher aber da vieles zu diesem Thema noch nicht gut verstanden ist wäre ich generell vorsichtig und würde eine Alternative wählen wenn es denn eine gibt, obwohl eher geringe Dosen und weniger Affinität vorliegen. - Prof. Schibli schien zufrieden zu sein. Der Wecker hat geklingelt, aber er hat etwas überzogen.

Teil 2 mit Frau Mu. Wir wechseln auf Englisch und sie verweist auf das vorher gezeigte Bild der Raclopride-Struktur.

Mu: "Can you tell me how you would synthesise the 11C-Part, well 11C-chemistry in general. You can start with the cyclotron."

Ich: "Well we start with the nuclide-reaction 14N(p,α)11C, proton-absorption followed by alpha-emission in nitrogen gas with O2-traces, forming 11CO2. From 11CO2 we could either use LiAlH4 to get the 11C-Alcohol, RMgCl/POCl3 for the carboxylic-acid chloride and from there for example the amide or ester. The "classic" way is to use Ni/H2 at 360 °C to form 11CH4 and afterwards I2 at 720 °C for 11CH3I which can be turned into 11CH3OTf with AgOTf, making it more reactive. Finally, since 11C has a rather short half-life-time of 20 minutes, the path chosen should be effective." (Sie hatte besonders Freude an der Vollständigkeit und liess mich einfach erzählen, es lohnt sich also einige Details zu kennen.)

Mu: "How would you form the functional group with 11C (a 11C-Ether) in Raclopride?"

Ich habe mich hier dann total verwirrt und im Stress dann gar nichts mehr hinbekommen. Schibli und Mu waren jedoch nett und rieten nicht zu weit zu denken, es sei das Naheliegendste. Dann bin ich darauf gekommen, dass die Antwort effektiv eine Alkohol-Gruppe ist, was dann richtig war.

Mu: "Again as a repetition, what and where does Raclopride bind to and what is it used to test for?"

Ich erwähnte nochmals den Dopamin-D2 an der postsynaptischen Membran und sagte "Parkinson and Addiction". Sie sagte mir, dass wohl in einer Folie erwähnt sei, dass D2 nicht als Parkinson-Marker funktioniere, da D2-levels zu wenig klar korrelieren bei Parkinson. Ich sagte, dass ich das wohl übersehen habe, fügte aber noch hinzu ob es aber stimme, dass dies für Früherkennung gilt progressiv aber auch D2 abnehmen sollte bei Parkinson. (Mir war als hätte ich mal etwas in diese Richtung gelesen und Sinn ergeben würde es auch. Nachlesen nach der Prüfung bestätigte die Aussage.) Ihre Antwort bei der Prüfung war eher unklar.

Dann klingelte der Wecker aber Frau Mu wollte noch eine letzte Frage stellen.

Mu: "Let's assume another substance with the same structure as Raclopride but 11C-labeled at a different position. Suggest an appropriate synthetic approach."

(Ich habe in einem früheren Protokoll gelesen, dass sie wohl den Ansatz über das Amid gerne hört.)

Ich: "Well we have a peptide-bond here. One way to synthesise an amide is the Grignard-Reaction. From 11CO2 we form the carboxylic acid, or chloride respectively (RMgCl, P/COCl2). We then use an amine to attack the carbonyl and form the peptide." (Den Benzolring mit zwei Cl und OH und den Pyrrolidin-Teil nimmt man so als Ausgangsstoffe, eines als Bromid respektive dann COCl das andere als Amin.)

Mu: "What amine would you use?"

Ich habe zuerst verwechselt und den Aromaten als Amin genommen, was zum umgedrehten Peptid führen würde, konnte aber gerade noch korrigieren. Habe dann kurz das Amin gezeichnet, dass der andere Teil über sein Bromid geht usw. hat sie nicht interessiert. Sie hat zufrieden gewirkt und zustimmend genickt beim Zeichnen.

Ende der Prüfung - Sorry für den riesen Text
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Im Allgemeinen war die Prüfung sehr angenehm. Beide waren freundlich und gut gelaunt. Ich war wohl recht nervös, Prof. Schibli versuchte immer wieder zu beruhigen. Sie geben einem auch Zeit zum Überlegen und wenn nötig Hilfestellungen, man verliert also nicht viel Zeit wenn man sich an etwas gerade nicht erinnert.

Ich habe das Gefühl, dass ein hohes Mass an Detail erwartet wird in den Antworten. Einige Fragen erlauben mehrere Wege zu antworten, was einem durchaus erlaubt den Verlauf zu steuern bis zu einem gewissen Grad (Wenn man 18F-FDG erwähnt, kommt wahrscheinlich dessen Struktur und Target etc...). Die Antworten müssen aber ausführlich und präzise korrekt sein. Je nach Thema kommen viele Folgefragen die teils sehr tief und spezifisch werden können. Ich rate also, wenn ihr auf ein Thema steuert, gut vorbereitet zu sein. Strukturen zeichnen kommt sehr wahrscheinlich aber soweit ich gesehen habe meistens die offensichtlichen wie 18F-FDG und dergleichen. Die Zeit ist aus meiner Sicht für die Stoffdichte und Themenbreite sehr kurz, man hat wenig Zeit um zusätzliches Wissen einfliessen zu lassen. Soweit ich gesehen habe beginnt besonders Prof. Schibli mit recht allgemeinen Konzepten und baut dann darauf auf, was ich als angenehm empfinde, da man weniger Gefahr läuft schon am Anfang zu hängen.

Ich empfehle gute Vorbereitung und Verständnis für Zusammenhänge. Die Prüfung empfinde ich als sinnvoll und nicht absichtlich "fies" gestaltet.

Viel Erfolg

Radiopharmazeutische Chemie - 26.01.24 13.15-13.45

Zu Beginn wurde mir ein Bild hingelegt und ich sollte dazu erzählen.

Teil Schibli:
A: War ein Bild von einem PET und MRT Scan, wo man Anreicherung der Aktivität im GI-Trakt (Metastasen) und im Gehirn sah -> FDG als Tracer, habe dann erklärt wieso dass es ein PET ist (besser Auflösung als SPECT) und dass man beim MRT auch noch deutlich sehen kann, dass die Auflösung besser ist, das PET dafür spezifisch ist. Habe dann alles zu FDG erzählt, für was man es braucht, wie es markiert ist, Halbwertszeit, wieso es sich in Tumoren anreichert und in normalen Zellen nicht (Warburg Effekt, überexprimierte GLUT-1 und Hexokinasen). Habe auch noch erwähnt, dass es wichtig ist, dass der Patient nüchtern kommt, weil sonst auch Insulin im Blut ist und dann Glucose/FDG auch in die Muskelzellen via insulin-abhängiger GLUT-4 aufgenommen wird und das zu einem hohen Hintergrundrauschen führt.
Habe etwa 5 Minuten am Stück geredet, ohne dass eine Frage oder so kam und habe dann eine kurze Pause gemacht, weil ich nicht wusste, ob ich noch mehr dazu sagen soll (im nachhinein hätte ich einfach noch mehr erzählen sollen, da er mir dann keine Fragen stellte, aber im nachhinein ist man immer schlauer).
F: was ist das (zeigte auf das Herz welches auch schwarz war aufgrund von Aufnahme von FDG)
A: Das Herz, habe dann erklärt, dass es hier auf dem Bild rechts sei, aber die ja jeweils Spiegelverkehrt sind und dass das Herz auch Glucose aufnimmt als Energiequelle
F: Sagt Ihnen spezifische Aktivität was (meinte noch, dass wir das nur bei Frau Mu hatten)
A: Ja
F: müsste diese hoch oder tief sein hier?
A: ich habe hoch gesagt, da ich es mit dem Rezeptor verglichen habe wie bei Mu (war falsch)
F: weshalb?
A: sagte dass wir auch normale Glucose haben die aufgenommen wurde
F: er hat dann gesagt, um was es sich denn hier handelt bzw. ob es dann auch ein Rezeptor sei, wie wir es bei Frau Mu hatten
A: nein, und hab dann gemerkt, dass meine Antwort falsch war, da es dem Transport egal sei, der nimmt einfach durchgehend auf, nicht wie ein Rezeptor der nachher blockiert ist
F: wie würden sie sowas therapieren?
A: ich meinte aufgrund der Metastasen würde ich wahrscheinlich ein Beta-minus Strahler verwenden
F: was für einen?
A: zum Beispiel Lutetium
F: wieso kein F?
A: habe dann gesagt, dass FDG eigentlich entwickelt wurde als Therapeutikum, aber zu toxisch war und deswegen nur als Tracer verwendet wurde (er war überrascht, dass ich das noch wusste)
F: er fragte dann wieso dann F nicht geeignet ist?
A: sagte eben wegen toxisch und dass es sich auch im Gehirn anreichert (war nicht das was er hören wollte und war bisschen auf dem Holzweg).
F: Er hat mir dann geholfen und die Karlsruher Nukleotid Karte gezeigt und gefragt was denn das neben dem stabilen F-Isotop sei?
A: die anderen Isotope, welche zum Teil instabil sind
F: wieso man dann diese nicht verwendet? (hat mir dann eine andere Karte gegeben mit besserer Qualität, da man da die Halbwertszeiten sehen konnte)
A: Von den anderen Isotopen, war die Halbwertszeit viel zu kurz (Sekunden bis ms) und deswegen kann man sie nicht als Therapeutikum nutzen (war dann die richtige Antwort)

Teil Mu:
F: erkläre wie 18F hergestellt wird
A: habe beide Wege erklärt für nukleophil (mit [18O]H2O) und elektrophile substitution ([18O]O2) und erläutert, dass man beim nukleophilen QMA-Kartusche braucht zum trennen von O und F und anschliessend Kryptofix verwendet und azetropes trocknen mit Acetonitril und noch Kryptofix gezeichnet und gesagt, dass dies das Fluor reaktiv macht und es sonst nicht reagieren würde und je ein Beispiel für elektrophil genannt (F-DOPA) und nukleophil (FDG)
F: zeichne Synthese von FDG
A: habe es aufgezeichnet und gesagt, dass AcO als Schutzgruppe genutzt wird und für OH eine gute LG wie OTf verwendet wird
F: wieso braucht man die Schutzgruppen?
A: habe zuerst gesagt, damit das F am richtigen Ort reagiert, da meinten sie, dass dies nicht der Hauptgrund sei. Dann habe ich mich daran erinnert, dass das Fluor mit den H von OH wechselwirken würde und nicht reagieren würde
F: was für Wechselwirkungen sind das?
A: Wasserstoffbrücken
F: dann hat sie was gefragt was ich nicht verstanden habe und Schibli merkte an meinem Blick, dass ich verwirrt war und meinte bezüglich Stereochemie
A: habe dann gesagt, dass es sich um eine SN2-Reaktion handelt, wo sich die Stereochemie durch die Reaktion ändert

F: Dann war Mu fertig und Schibli hatte noch eine frage zur Herstellung von Fluor, was passiert wenn jetzt auch 16O drinnen sei
A: habe gesagt, dass es dann kein 18F gibt
F: was dann? und gab mir nochmal die Nukleotid-Karte
A: habe dann gesehen, dass es kein 16F Isotop gibt und gesagt, dass nichts damit passieren würde
Er meinte, dann noch genau das ist es und dass ich damit jetzt dafür das von vorhin (wo ich auf dem Holzweg war) wieder gut gemacht hätte :)

Allgemein waren sie mega freundlich und halfen, wenn man nicht sofort auf dem richtigen Weg ist und leiten dich in die richtige Richtung und sagte auch am Schluss, dass es gut war und so konnte ich mit einem guten Gefühl raus, obwohl ich nicht alles perfekt gesagt habe :)

Fach: Radiopharma 01.02.2024

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Bei meiner mündlichen Prüfung war nur Prof. Mu anwesend und Pro. Schibli abwesend, während Prof. Krämer das Protokoll schrieb.
Prof. Mu asked me to explain the different types of decay (alpha, beta-,beta+, EC and IT) for each type I also had to give an example of a radioactive isotope. And if they were used for diagnostics or therapy, I also explained the difference between SPECT and PET and which one needs a collimator and how it works. She then asked me to draw up the differences between the radiotracers used with SPECT in the cardiology (Tl+ and Tc-Sestamibi and Tc-Tetrofosmin). I had to fill in the table that is also in the slides: Chemistry, Uptake mechanism, Half-life, Availability, Photo energy, decay mode, extraction fraction, myocardial washout.